Od začetkov organske kemije, ko je Friedrich Wöhler leta 1828 amonijev cianat spremenil v sečnino in prvi pokazal, da za tvorbo organskih spojin ne potrebujemo skrivnostne življenjske sile, temveč zadostujejo kemične reakcije, si kemiki prizadevajo sintetizirati raznovrstne organske spojine. Pri tem se često zgledujejo po naravnih sinteznih poteh, ki jih je evolucija izbrusila do visokih selektivnosti in učinkovitosti. Organske spojin, zlasti fiziološko aktivne, so mnogokrat kompleksne in velike, zato njihova sinteza terja veliko reakcijskih korakov. To omejuje učinkovitost, saj tudi 90-odstotni izkoristek vsakega koraka po desetih korakih izkoristek celotne sinteze potisne na zgolj tretjino. Mnogokrat je situacija še bolj klavrna. Stranski produkti in nečistoče niso le problem z vidika porabe surovin in energentov, temveč terjajo zapletene in drage postopke čiščenja. Morda bi šlo enostavneje, če bi uspeli posnemati naravo.
Sharpless je na prelomu tisočletja zagovarjal nov pristop h kemiji, ki bi ga lahko poimenovali minimalističen. Namesto da bi slepo posnemali strukturo molekul, ki so prisotne v naravi, bi lahko poiskali funkcionalne analoge, ki opravljajo iste funkcije, a jih je enostavneje izdelati. Problem je resnejši, kot se zdi. Za učinkovit antibiotik meropenem so raziskovalci porabili šest let, da so iznašli način za izdelavo v velikih količinah, ki so potrebne za komercialno uporabo. Sinteza v laboratoriju je nekaj povsem drugega od sinteze v industrijskih reaktorjih. Sharpless je zato leta 2001 v znamenitem članku nanizal seznam pogojev, ki bi jih morale izpolnjevati reakcije, da bi bile uporabne za preprosto, klik sintezo. Med drugim morajo biti modularne, širokega nabora, z visokimi izkoristki pod milimi pogoji, stereospecifične (proizvajati morajo zgolj želene izomere) in hitre. Še bolje je, da niso občutljive na vodo in zrak. Primeri takih reakcij so odpiranje obroča napetih heterociklov, karbonilna kemija, adicije na multiple vezi in cikloadicije. S temi reakcijami ne moremo tvoriti novih vezi C-C (med dvema atomoma ogljikoma), lahko pa tvorimo vrsto drugih vezi, denimo C-O ali C-N. Ker so te reakcije eksotermne, zlahka potekajo in pod milimi pogoji ne tvorijo veliko stranskih produktov.
Medtem ko je Sharpless navedel želene pogoje in nekaj reakcij, ki bi jih lahko izpolnjevale, je šele Meldal odkril z bakrom katalizirano cikloadicijo azidov in alkinov. Meldal je reakcijo odkril pravzaprav po naključju, ko je želel izvesti reakcijo med alkinom in acilhalidom. To so rutinske reakcije, ki potekajo v prisotnosti bakrenih in paladijevih katalizatorjev, a zgodilo se je nekaj neobičajnega. Alkin je reagiral z drugim koncem acilhalida, kjer je bila azidna skupina - nastal je triazol. Triazoli so uporabne in stabilne strukture, ki jih najdemo v številnih zdravilih, barvilih, gnojilih itd. Pred Meldalovim odkritjem so jih že poizkušali proizvesti iz alkinov in azidov, a je nastajala nepregledna množica stranskih produktov. Šele baker je reakcijo selektivno usmeril proti triazolom. Leto pozneje je Sharpless prav tako poročal o tej isti reakciji, ki jo je odkril neodvisno. Predstavil jo je kot idealni primer klik kemije, kjer lahko dve tudi precej veliki molekuli spojimo zelo učinkovito in skoraj brez stranskih produktov. Reakcija je postala rutinska in danes azide kot en konec klika pripenjajo na številne materiale, ki jih želijo kasneje modificirati.
Pravi preskok pa je uspel Carolyn Bertozzi, ki je v 90. letih raziskovala celice imunskega sistema in interakcijo z glikani. Postopek je bil dolgotrajen in naporen, saj ni bilo učinkovitih orodij za opazovanje. Carolyn Bertozzi je slišala, kako so v nemških laboratorijih uspeli spremeniti celice, da so izkazovale sialično kislino - to je sladkor, ki se veže na glikane. Če bi uspela to sialično kislino modificirati, bi lahko nanjo pripela na primer molekulo fluorescentnega barvila in opazovala glikane v celici. To je težje, kot se zdi, saj je morala najti aktivno skupino, ki bi jo kot nekakšno ročko pripela na sialično kislino, ki bi potem reagirala le z želenim reaktantom in z ničemer drugim v celici. Uporabila je Staudingerjevo reakcijo, pri kateri je ročka - azid. Ko je slišala za reakcije z alkini, je želela uporabiti te, a baker predstavlja težavo, ker je toksičen za celice. Bertozzi je odkrila, da so že leta 1961 poročali o reakciji med azidom in alkini, ki so zaradi ciklične strukture napeti. Ti reagirajo brez bakra. Njeno delo je omogočilo razvoj metod za opazovanje glikanov in drugih snovi v celicah, s čimer so na primer dokazali, da nekatere vrste glikanov ščitijo tumorje pred imunskim sistemom. Danes se klik kemija široko uporablja v biomedicini, denimo za pripenjanje protiteles.
