Operacije s pomočjo usmerjenega ultrazvoka, vodene na podlagi magnetne resonance

• Matej Kovačič Gorazd Žibret :: 11. nov 2010

Operacije s pomočjo usmerjenega ultrazvoka, vodenega s pomočjo magnetne resonance (MR-guided Focused Ultrasound Surgery - MRgFUS) so razmeroma novo področje v medicini oz. kirurgiji, ki bodo v prihodnosti morda prinesle številne prednosti v primerjavi s klasično kirurgijo.

Usmerjen ultrazvok je nova in še relativno neznana metoda za zdravljenje raka ter nekaterih drugih bolezni. Omogoča razpošiljanje energije v točno določene predele tkiva, s čimer jih segreje in uniči. S to metodo je mogoče do 1 mm natančno in točno operirati brez enega samega reza. Kljub temu, da je fizikalni pojav usmerjenega ultrazvoka že dolgo znan, metoda ni bila uporabljena za namene zdravljenja vse do leta 1991, ko so na Univerzi v Arizoni izdelali prvo napravo za pošiljanje usmerjene ultrazvočne energije [1] v tkivo. Napravo so testirali na živalih, o njenih rezultatih pa so prvič poročali leta 1992 na konferenci o termalni onkologiji. Nadaljnji razvoj naprav je podprl oddelek za raziskave in razvoj medicinskih pripomočkov podjetja General Electric, ki je izdelal novo napravo za usmerjanje ultrazvočnih valov. Sledili so novi klinični poskusi na živalih, ter testi tudi na ljudeh. Prvo poročilo o možnosti uporabe te metode pri ljudeh je bilo objavljeno leta 2001 v reviji Radiology [2]. Nadaljnji razvoj naprave je nato prevzelo novo ustanovljeno podjetje oz. hčerinska družba General Electric-a, podjetje TxSonics oz. kasnejši InSightec. Uporaba metode za zdravljenje tvorb na maternici je bila leta 2004 odobrena s strani ameriške FDA, kar je pomenilo, da je MRgFUS metoda zdravljenja od takrat dalje dostopna tudi širši javnosti.

Metoda usmerjenega ultrazvoka temelji na usmerjeni seriji oddajnikov ultrazvoka visoke intenzitete (tim. high-intensity focused ultrasound). Usmerjen ultrazvok, ki se sreča v nekem majhnem in točno določenem območju, lahko dobimo na dva načina, in sicer s pomočjo usmerjanja zvoka z ustreznimi lečami, ali pa na podlagi različnih faznih premikov ultrazvoka, katerega krmilimo z elektroniko. Energija ultrazvoka se nato absorbira v tkivu, ki se zaradi tega segreje. Vendar le en usmerjen ultrazvočni žarek ni zadosten, da bi tkivo segrel do te mere, da bi prišlo do njegovega uničenja. Prav zaradi tega uporabljamo več izvorov ultrazvoka, od 10 do 20 ali več, vsi ti pa se združijo v eni točki. Kaj lahko delamo z usmerjenim ultrazvokom, sicer ne v terapevtske namene, pa vseeno..., si lahko ogledate na sledečem videu:

Namen uporabe usmerjenega ultrazvoka v terapevtske namene pa je na neinvaziven način uničiti obolelo tkivo v človeškem telesu na način, da tkivo segrejemo tako močno, da odmre. Pri tem vse oddajnike z milimetersko natančnostjo usmerimo v eno samo fokalno točko, ki se lahko segreje tudi za 40 in več stopinj celzija. Tkivo je tako uničeno. Kot pripomoček za pravilno usmerjanje ultrazvoka najpogosteje uporabljamo slikanje z magnetno resonanco, ki je zelo občutljiva na temperaturne spremembe v človeškem tkivu in le-te meri v realnem času. Če imamo večjo tvorbo, katero nameravamo uničiti, usmerjamo žarke v različne točke znotraj telesa. Naj omenimo še podobno metodo za neinvazivne operacije z usmerjenim ultrazvokom, ki se od MRgFUS razlikuje le po tem, da za usmerjanje fokusa ultrazvočnih žarkov uporabimo ultrazvok.

MRgFUS se tako danes že poskusno uporablja za zdravljenje številnih oblik malignih in benignih tumorjev, predvsem tam, kjer tumorja ne moremo odstraniti s skalpelom. Uporaba tehnologije je v ZDA klinično odobrena za odstranjevanje cist v maternici, v nekaterih Evropskih državah pa tudi pri zdravljenju bolečine pri kostnem raku (s pomočjo tehnike se uničuje živčne končiče v kosteh, ki "proizvajajo" bolečino, v ZDA trenutno o tem potekajo klinične študije, s katerimi želijo preveriti tudi, ali lahko kostnega raka s tem postopkom celo uničijo). V svetu pa potekajo klinične študije za odstranjevanje možganskih tumorjev (upajo, da bo tehnologija v prihodnosti nadomestila večino terapije z obsevanjem), zdravljenje raka na prsih, raka na prostati, Parkinsonove bolezni, epilepsije, odstranjevanje krvnih strdkov v žilah, itd. Tehnologija omogoča tudi tarčno dostavo zdravil v obolele organe oz. obolela mesta v telesu, določene potenciale pa ima tudi za uporbo pri genski terapiji.

Največ raziskav te tehnologije poteka pod okriljem ameriške neprofitne organizacije Focused Ultrasound Surgery Foundation, ki tudi precej vlaga v klinične študije in raziskovanje novih načinov uporabe. Trenutno poteka kar nekaj kliničnih študij, ki preučujejo zlasti morebitne stranske učinke in seveda učinkovitost. O sami tehnologiji, njeni uporabi in raziskavah povezanih z njo, smo se pogovarjali z dr. Johnom W. Snellom, tehničnim direktorjem možganskega programa na Focused Ultrasound Surgery Foundation.

Intervju z dr. Johnom W. Snellom, tehničnim direktorjem možganskega programa na Focused Ultrasound Surgery Foundation

Matej Kovačič: Mi za začetek lahko poveste, kako se tehnologija MRgFUS razlikuje od obstoječih HIFU (High Intensive Focused Ultrasound) naprav?

dr. John W. Snell: Bistvena razlika med MRgFUS in obstoječimi HIFU napravami je v tem, da imajo prve poleg FUS sistema integrirano tudi napravo za slikanje z magnetno resonanco, ki na podlagi teh slik omogoča vodeno načrtovanje, ciljanje, spremljanje ter preverjanje učinkov ultrazvoka in ocenjevanje teh učinkov po zdravljenju.
MR omogoča sprotno toplotno kartiranje (tim. thermal mapping) med uporabo usmerjenega ultrazvoka. To je pomembno iz več razlogov. Realno-časovna termometrija omogoča preverjanje, ali je ultrazvok res usmerjen tja, kamor bi moral biti. Prav tako zagotavlja povratne informacije o dejanski temperaturi ciljanega tkiva, s čimer je mogoče preprečiti premajhno ali previsoko segrevanje. Toplotno kartiranje je varovalka tudi proti nenamernemu segrevanju okoliškega tkiva. Ker je ta toplotna informacija dostopna v realnem času, zdravnik lahko zazna premajhno ali previsoko segrevanje in to takoj popravi. Pomembno je tudi opozoriti, da trenutno ni tehnično mogoče natančno napovedati povečanja temperature ciljanega tkiva samo na podlagi energije ultrazvoka. Interakcija tkiva z ultrazvokom je namreč zelo zapletena. Trenutno je MRgFUS edini HIFU pristop, s katerim lahko natančno določimo temperaturo prizadetega tkiva med samim zdravljenjem in sicer tako temperaturo ciljanega kot tudi okoliškega tkiva.
MR pomaga tudi pri mnogih simptomih, saj nam postreže z natančnimi informacijami o učinkovitosti metode zdravljenja, in to še preden bolnik konča sam proces zdravljenja. Po termični odstranitvi (ablaciji) obolelega tkiva nam magnetna resonanca s povečanim kontrastom jasno pokaže izsušeno tkivo na območjih, ki so bila uspešno odstranjena.
Na kratko, MR omogoča veliko boljšo vizualizacijo mehkih tkiv v fazi načrtovanja zdravljenja in vizualizacijo učinkov HIFU na tkivo med in po zdravljenju. Trenutno nobena druga HIFU tehnika ne zagotavlja teh pomembnih prednosti.


Matej Kovačič: Slikanje z magnetno resonanco je relativno dolgotrajen proces. Ga je mogoče pospešiti?

dr. John W. Snell: Številne obstoječe MRgFUS naprave uporabljajo 3T MR sistem, ki v primerjavi z 1.5T sistemi pripomore k zmanjšanju časa slikanja (ali pa poveča kakovost slike). Vendar pa čas MR slikanja na splošno ni nek omejevalni dejavnik. MR toplotno slikanje je dovolj hitro, da omogoča posodobitev slike vsakih 3 do 5 sekund med samim operativnim postopkom. Sicer bi bilo to zagotovo mogoče izboljšati, in dejansko je to področje predmet aktivnih raziskav, vendar pa je trenutna hitrost MR slikanja povsem zadovoljiva, da zdravnik lahko v živo spremlja potek zdravljenja.


Matej Kovačič: MRgFUS je mogoče usmeriti na ciljno tkivo z 1 mm natančnostjo. Vendar pa časovni razmak med MR slikanjem in usmerjanjem ultrazvočnega žarka lahko vodi do težav. Če se pacient med tema dvema dogodkoma premakne, se lahko zgodi, da ultrazvočni žarek ne bo usmerjen na pravo mesto. Kakšne so možne rešitve?

dr. John W. Snell: Kot že rečeno, se MR slikanje in uporaba energije ultrazvoka dogajata hkrati. Med tema dvema dogodkoma ni časovnega presledka, vendar pa je premikanje bolnika kljub temu lahko problem. Trenutno je eden večjih problemov MR termometrije ravno premikanje in na tem področju poteka zelo aktivno raziskovanje. Za te težave več skupin išče različne rešitve. Nekateri skušajo v realnem času slediti gibanju, drugi skušajo problem rešiti z absolutnim merjenjem temperature (trenutno se uporablja relativno merjenje temperature). Obstoječi MRgFUS sistemi omogočajo spremljanje gibanja bolnika. Če pride do premika, je slike potrebne za načrtovanje operacije mogoče zlahka posodobiti, saj bolnik že leži v MR skenerju.


Matej Kovačič: Gibanje je tudi znan problem pri operaciji jeter, saj se jetra gibajo z dihanjem. Katere so še ostale težave povezane z ultrazvočno kirurgijo jeter?

dr. John W. Snell: Lezije (patološke ali poškodbene spremembe tkiva, m. op.) v spodnjem režnju jeter so bile že uspešno zdravljene z MRgFUS, in sicer z uporabo splošne anestezije. V tem primeru se na točki največjega vdiha (pacient je med postopkom v anesteziji in priključen na aspirator, m. op.) ventilator na kratko ustavi. To potisne nižje dele jeter pod prsni koš, kjer jih je mogoče doseči z ultrazvokom, v tem položaju pa ostanejo tudi v času same obdelave z ultrazvokom. Aktivno potekajo tudi raziskave za sledenje gibanju, s čimer bi odpravili potrebo za prekinjanje dihanja med obdelavo z ultrazvokom. Kosti zelo dobro vpijajo ultrazvok, v bistvu ga blokirajo in / ali povzročijo difrakcijo (odboj) ultrazvoka. Prsno votlino lahko z ultrazvočnim žarkom dosežemo samo s pomočjo prostorov med rebri. Prav tako tudi zrak v pljučih lahko učinkovito zavira širjenje ultrazvoka. Te in druge težave trenutno še preučujemo, saj želimo MRgFUS uporabljati tudi za operacije pljuč, jeter, trebušne slinavke in drugih težje dostopnih organov.


Matej Kovačič: Zdravljenje cist na maternici (tim. fibroidov) je bilo eno od prvih področij uporabe te tehnologije in je tudi klinično odobreno. Kaj so se raziskovalci naučili na tem področju? Kako je to zdravljenje sploh razširjeno oz. dostopno pacientkam? Je že postalo splošna oblika zdravljenja, ali pa je še vedno v uvajanju?

dr. John W. Snell: MRgFUS je sicer odobreno za zdravljenje cist na maternici tako v ZDA, kot tudi v številnih drugih državah po svetu, in je klinično na voljo v več deset svetovnih centrih. Kljub temu pa MRgFUS še vedno tekmuje z obstoječimi načini zdravljenja cist na maternici, vključno z embolizacijo (zaporo) maternične arterije, miomektomijo (selektivno odstranitev samo cist v maternici, m. op.) ter histerektomijo (odstranitev celotne maternice, m.op., najpogosteje izvajan način zdravljenja). V ZDA zdravstvene zavarovalnice stroškov operacije cist na maternici z MRgFUS na splošno ne krijejo, zato je dostop do tega postopka omejen. Res pa je, da se ta situacija izboljšuje.
Izkušnje z operacijo cist na maternici z MRgFUS so pokazale, da ženske, ki so kandidatke za ta način zdravljenja v primerjavi z drugimi načini zdravljenja dosežejo trajno olajšanje simptomov, hkrati pa se iz bolnišnice domov vrnejo še isti dan. Že v treh dneh lahko pričnejo z običajnimi aktivnostmi. Za več informacij o tem si oglejte spletno stran fibroidrelief.org.


Matej Kovačič: V vašem letnem poročilu za lansko leto navajate, da se boste v prihodnosti usmerili predvsem na področje možganske kirurgije. Znane so številne potencialne prednosti MRgFUS pristopa v možganski kirurgiji, zlasti v primerjavi z radioterapijo (ni kumulativnih odmerkov sevanja, ni omejitev glede velikosti obolelega tkiva, ni omejitve glede števila zdravljenj, prav tako se zaradi uporabe postopka ne pojavljajo sekundarni tumorji). Lansko leto ste pričeli s financiranjem raziskovanja na tem področju. So že znani kakšni rezultati?

dr. John W. Snell: Da, na tem področju je bilo v zadnjem času financiranih precej raziskav. V okviru kliničnih študij za zdravljenje nevropatske bolečine je bilo v Zürichu v Švici z MRgFUS obravnavanih ducat ali več pacientov. Rezultati so dobri. Na treh mestih po svetu se bo v kratkem začelo še nekaj dodatnih kliničnih študij, in sicer za zdravljenje tresavice (tim. esencialni tremor) in možganskih tumorjev. Velik napredek je bil tudi na področju predkliničnih raziskav zdravljenja možganske kapi (znotrajmožganske krvavitve in ishemične kapi), tako da se bodo verjetno kmalu pričela klinična preizkušanja na ljudeh. V teh primerih se usmerjeni ultrazvok uporablja za mehanično raztapljanje krvnih strdkov, ne pa za odstranjevanje tkiva. Naša fundacija je pričela z novim raziskovalnim programom za ciljani vnos zdravil, ki obeta velik napredek pri zdravljenju na možganih, pa tudi na številnih drugih delih telesa. Natančna dostava zdravil na določena območja v možganih (in skozi krvno-možgansko pregrado) bo verjetno imela veliko vlogo pri zdravljenju rakavih možganskih tumorjev.


Matej Kovačič: Ali bo MRgFUS nekega dne povsem nadomestila radioterapijo?

dr. John W. Snell: Čeprav bo to nekoč lahko mogoče (še zlasti, če se kot uspešno izkaže ciljno sproščanje zdravil z MRgFUS), se to gotovo ne bo zgodilo v bližnji prihodnosti. Najbrž bo kar nekaj časa uporabljana kombinacija MRgFUS in radioterapije skupaj.


Matej Kovačič: Je MRgFUS mogoče uporabiti za operacije na vseh področjih možganov, ali pa so pri tem kakšne omejitve?

dr. John W. Snell: Uporaba MRgFUS na možganih je bila do sedaj omejena na odstranjevanje tkiva v osrednjem delu možganov. Glede širitve zdravljenja na celotni znotrajlobansjki prostor obstaja še kar nekaj tehničnih izzivov. Omejevalni dejavnik pri uporabi te tehnike operacije je segrevanje lobanje, ko se ultrazvok usmeri proti obrobju možganov. Trenutno so v teku tudi raziskave občutljivosti možganskih (kranialnih) živcev in drugih občutljivih možganskih struktur na usmerjen ultrazvok. Dokler tega ne bomo bolje razumeli, bo uporaba tovrstnih operacij v neposredni bližini teh struktur omejena. A v nasprotju s termičnim odstranjevanjem tkiva, bo tehnika MRgFUS za zdravljenje možganske kapi, nevromodulacijo in ciljno sproščanje zdravil verjetno porabila veliko manj energije, zato bo tudi segrevanja tkiva minimalno. Zato bodo zgoraj omenjene omejitve za uporabo MRgFUS na teh področjih verjetno veliko manjše.


Matej Kovačič: Ali so v teku (oz. se načrtujejo) kakšne klinične študije za odstranjevanje glioblastoma, ki je eden najbolj agresivnih možganskih rakov in se običajno tudi zelo slabo odziva na klasično kemoterapijo?

dr. John W. Snell: Trenutno potekajo prizadevanja za začetek kliničnih preskušanj uporabe MRgFUS za zdravljenje (s termičnim odstranjevanjem) možganskih tumorjev (gliomov, metastaz, meningioma in adenoma hipofize) v treh raziskovalnih centrih. Vendar pa glioblastoma ni mogoče odstraniti niti s skalpelom niti z usmerjenim ultrazvočnim odstranjevanjem, saj gre za zelo invazivne tumorje z nejasnimi robovi. Mogoče jih je le delno, žal pa ne tudi v celoti odstraniti. Največ obetov na tem področju prinaša selektivno sproščanje zdravil s pomočjo MRgFUS.


Matej Kovačič: Kdaj približno bodo klinične raziskave uporabe MRgFUS v možganski kirurgiji zaključene?

dr. John W. Snell: Vsa tovrstna klinična preizkušanja na možganih so trenutno še v začetnih fazah, kjer preizkušamo varnost. Zaključek naključno zasnovanih kliničnih testov za uporabo MRgFUS na možganih je še vsaj 5 do 10 let odmaknjen.


Matej Kovačič: Ali lahko nekoliko podrobneje opišete tehnologijo ciljane dostave zdravil z MRgFUS? Ali že potekajo klinične raziskave s kakšnimi konkretnimi zdravili?

dr. John W. Snell: Zdravila je v organe mogoče dostaviti oz. usmeriti na različne načine. Ena možnost je polnjenje mikromehurčkov ali liposomov z želeno zdravilno učinkovino, zdravilo pa je nato mogoče sprostiti z izpostavljenostjo teh mikromehurčkov toploti ali mehanski energiji usmerjenega ultrazvoka. Glede na način dostave zdravilnih učinkovin je tako mogoče občutno zmanjšati sistemsko izpostavljenost zdravilu, pri čemer zdravilo doseže samo ciljno mesto v klinično učinkovitih koncentracijah. Izkazalo se je tudi, da usmerjeni ultrazvok lahko reverzibilno odpre krvno-možgansko pregrado, kar omogoča prehod zdravil z velikimi molekulami v možgane. Kombinacija ciljno usmerjene dostave zdravil in odpiranja krvno-možganske pregrade odpira nove možnosti za zdravljenje tumorjev na možganih. Ponovno bo treba tudi preučiti uporabo že obstoječih zdravil, ki pa jih do sedaj ni bilo mogoče uporabiti pri zdravljenju tega pomembnega organa.


Matej Kovačič: Kaj pa glede raztapljanja strdkov z usmerjenim ultrazvokom - kakšen je napredek na tem področju? Katere so možne ovire?

dr. John W. Snell: Raziskovanje sonotrombolize ali raztapljanja strdkov z usmerjenim ultrazvokom je tudi eno izmed področij, ki jih podpira naša fundacija. Dve glavni tehniki sta uporabni pri zdravljenju intracerebralnih krvavitev (ICH) in akutne ishemične kapi. Obe sta v predklinični fazi raziskovanja, vendar pa so bili doseženi obetavni rezultati. Kaže, da je z MRgFUS tehnično mogoče učinkovito zdravljenje za obe vrsti strdkov v možganih. Obstaja pa še precej dela oz. raziskav na področju varnosti postopka, preden se bo le-ta lahko pričel klinično uporabljati.


Matej Kovačič: Prebral sem nekaj člankov o zdravljenju raka prostate z MRgFUS. Preliminarni rezultati kažejo da takšna tehnika operacij vodi do manjšega števila pooperativnih zapletov in stranskih učinkov, npr. inkotinence. Kateri so še ostali pozitivni, pa tudi negativni efekti zdravljenja te vrste raka?

dr. John W. Snell: MR ponuja veliko boljšo vizualizacijo prostate in občutljivih okoliških struktur, kar pomeni, da je tudi načrtovanje in izvajanje operativnih postopkov bolj natančno. Sama tehnika MRgFUS pa združuje boljšo vizualizacijo z visoko natančnostjo odstranjevanja obolelega tkiva v prostati. Kot že omenjeno, MR omogoča tudi konstantno merjenje toplotnega odziva, kar omogoča natančno ciljanje in doziranje moči ultrazvoka v realnem času, na ta način pa je mogoče tudi zaščititi občutljiva okoliška tkiva. Ker je rakavo tkivo v prostati mogoče zanesljivo vizualizirati z MR, lahko z MRgFUS to tkivo natančno odstranimo in ni potrebna radikalna odstranitev celotnega organa. In vse to je seveda mogoče doseči brez rezanja s skalpelom, nekoč pa bo verjetno na voljo celo kot ambulantni poseg.


Matej Kovačič: Kaj pa rak prsi, ki je eden najbolj razširjenih rakov med ženskami?

dr. John W. Snell: Za rakom dojke so na Japonskem z MRgFUS zdravili že več kot 300 žensk, poročajo pa o dobrih izidih. Klinično preskušanje za zdravljenje raka dojke z MRgFUS v ZDA trenutno že čaka na odobritev FDA (ameriška agencija Food and Drug Administration, m.op).


Matej Kovačič: Kakšne pa so cene MRgFUS naprav? Koliko časa bo po vašem mnenju trajalo, da bo njihova uporaba postala razširjena v kirurgiji?

dr. John W. Snell: Trenutno le dva proizvajalca ponujata komercialne MRgFUS sisteme, in sicer sta to podjetji Insightec in Philips. Žal gre za kompleksne sisteme, katerih del je tudi MR skener, zato so te naprave drage, cene se gibljejo okrog več milijonov dolarjev za napravo. Širša uporaba teh naprav bo vsekakor zahtevala odobritev številnih kliničnih postopkov zdravljenja s strani regulatornih organov, pa tudi ustrezno povrnitev stroškov zdravljenja s temi napravami s strani zavarovalnic. Ravno slednje je v ZDA velik problem, saj omejuje širjenje uporabe teh naprav.


Matej Kovačič: Za konec pa še nekoliko bolj futuristično vprašanje: bo nekega dne mogoče avtomatizirati proces operacije v tem smislu, da bo MR naprava sama posnela sliko, računalnik bo sliko analiziral in npr. zaznal tumorje, ki jih bo naprava potem bolj ali manj samodejno tudi odstranila?

dr. John W. Snell: Težko si je predstavljati dan, ko bi tak postopek potekal popolnoma samodejno. Vsekakor pa si je mogoče zamisliti, da bo nekoč velik del procesa usmerjanja in nadzora sistema računalniško voden, seveda pod nadzorom zdravnika. Računalniško podprta diagnostika na podlagi medicinskih posnetkov deluje že vrsto let, a popolnoma samodejno odkrivanje možganskih tumorjev se še vedno zdi precej daleč. Mislim, da je boljši in bolj praktičen cilj te tehnologije ta, da trenutna usodna bolezenska stanja spremeni v obvladljiva, kronična obolenja. Vse brez rezanja s skalpelom in z minimalnim bivanjem v bolnišnici ali celo brez tega. To pa niti ni tako futuristično.


[1] K. Hynynen, (2010). MRI-guided focused ultrasound treatments. Ultrasonics 50:221-229.
[2] K. Hynynen, O. Pomeroy, D.N. Smith, P.E. Huber, N.J. McDannold, J. Kettenbach, J. Baum, S. Singer, F.A. Jolesz (2001). MR imaging-guided focused ultrasound surgery of fibroadenomas in the breast: a feasibility study. Radiology 219/1:176-185.