Ko je Zemlja nastala, na njej ni bilo življenja niti kisika v atmosferi. Pred približno štirimi milijardami let je vzniknilo prvo življenje, ki pa je bilo še precej drugačno od današnjega. Pred dobrima dvema milijardami let pa se je zgodil prelomen dogodek, ki je spremenil potek zgodovine. Kisik, ki so ga s fotosintezo proizvajali pri organizmi, se ni mogel več absorbirati v morja ali kemično vezati v okside, temveč se je začel nabirati v atmosferi. Sprememba atmosfere iz reduktivne v oksidativno je pomembno vplivala tudi na življenje, ki je odkrilo aerobni metabolizem, potem ko je večina tedaj živečih vrst izumrla.
Danes je ogromna večina živih bitij obligatornih aerobov, kar pomeni, da brez kisika ne morejo preživeti. Kisik uporabljajo za pretvorbo hrane v energijo, zato morajo celice v vsakem trenutku vedeti, koliko ga imajo na voljo. Letošnji nagrajenci so razvozlali kompleksne biološke poti, ki sodelujejo pri tem signaliziranju. Ko se koncentracija kisika v okolju spreminja, se spremeni tudi izražanje genov, kar vpliva na hitrost metabolizma, rasti tkiv in druge odzive.
Švedsko-nemški farmacevt Carl Scheele je že v 70. letih 18. stoletja odkril kisik (a ga je pri objavi prehitel Priestley) in izmeril, da ga je v zraku približno četrtina. Danes imajo vse celice sposobnost zaznavanja in odzivanja na koncentracijo kisika, ker jih je evolucija v to prisilila. Ko so se začele združevati v večcelične strukture, je namreč to postalo nujno, ker je v notranjosti tridimenzionalnih struktur lahko tudi drugačna koncentracija kisika kot na površini. Odziv na koncentracijo kisika poteka tako na ravni celic (hitrost metabolizma) kakor na ravni tkiv (hitrost obnavljanja) in organizmov (frekvenca dihanja). Na visoki nadmorski višini, ko je kisika manj, na primer celice v ledvicah začno izločati višje koncentracije eritropoetina, ki spodbudi tvorbo rdečih krvničk. Spremembe koncentracije kisika pa se lahko zgodijo tudi brez vzponov; ko telovadimo, koncentracija kisika zaradi intenzivnega dela pade.
Ključno vlogo tako pri letošnji Nobelovi nagradi kakor pri fiziološkem odzivu na pomanjkanje kisika igra transkripcijski faktor HIF (hypoxia inducible factor). Iskati so ga začeli z analizo gena EPO, ki ima od kisika odvisno izražanje. Semenza je z eksperimenti na transgenskih miših ugotovil, da je regulacija tega gena kompleksna, saj ima tako pozitivne kakor negativne regulatorne elemente. Do leta 1992 je ugotovil, da je na 3'-koncu zapisa za EPO 50 baznih parov, ki lahko povzročijo izražanje gena. Od tod je bil do odkritja HIF le korak. Izkazalo se je, da gre za heterodimer, ki ga sestavljata produkta dveh genov. Prvi kos HIF se imenuje HIF-1α in je občutljiv na koncentracijo kisika, drugi pa ARNT (Aryl Hydrocarbon Receptor Nuclear Translocator) in ni. Kasneje so znanstveniki odkrili, da je HIF v resnici družina proteinov, ki imajo podobne funkcije. Peter Ratcliffe je prav tako raziskoval regulacijo gena EPO s kisikom in odkril, da je podoben mehanizem podoben v praktično vseh tkivih, četudi ne proizvajajo eritropoetina. To je bil pomemben znak, da je mehanizem splošen.
Ko je koncentracija kisika visoka, je v celicah zelo malo HIF-1α. Ko pa pade, njegova koncentracija naraste, ker se njegov razpad upočasni (to navadno počne proteasom). Toda pri nizkih koncentracijah kisika HIF-1α ne dobi podaljška v obliki ubikvitina, ki se navadno obesi na proteine, ki jih mora proteasom pojesti. Zakaj, je dognal William Kaelin, ki je raziskoval von Hippel-Lindauovo bolezen. Gen VHL ščiti pred nastankom raka, ki je značilen za to bolezen. Oboleli nimajo funkcionalnega gena VHL, imajo pa istočasno povišane koncentracije proteinov iz genov, ki jih aktivira pomanjkanje kisika. Pokazalo se je, da če v celice vrnemo VHL, se tudi regulacija genov s kisikom normalizira. Odkrili so, da VHL fizično interagira s HIF-1α. Manjkalo je le še ključno spoznanje, kako na vse skupaj vpliva -- kisik.
Leta 2001 so ugotovili tudi to. Ko je kisika dovolj, se HIF-1α na dveh prolinih hidroksilira (veže skupine OH). Tedaj se VHL veže nanj, kar povzroči njegovo hitro degradacijo. Če pa kisika ni dovolj, se HIF-1α poveže z ARNT in sproži hipoksični odziv.
Odkritja letošnjih nagrajencev imajo pomembno vlogo pri zdravljenju nekaterih bolezni, denimo kronične odpovedi ledvic. Takrat povišano izražanje EPO povzroči anemijo. Celice raka prav tako zlorabijo ta mehanizem, da pospešijo tvorbo nastanek novih žil, kar potrebujejo za dostavo hranil za hitro razmnoževanje. Dejstvo, da prolin hidroksilaze regulirajo ta odziv, se s pridom izrablja pri razvoju zdravil, ki jih skušajo inhibirati.
