Pääbove raziskave odstirajo odgovore na eno izmed večnih vprašanj človeštva. Od kod prihajamo in zakaj se razlikujemo od drugih človečnjakov, ki niso preživeli, je uganka, za katero je moderna znanost našla že več koščkov rešitve. Moderni ljudje, Homo sapiens, so se pojavili pred 300.000 leti, medtem ko so bili naši najbližji sorodniki neandertalci na Zemlji že pred 400.000 leti. Ko se je anatomsko moderni človek pred 70.000 iz Afrike razselil po svetu, so neandertalci še obstajali in približno 40.000 let so živeli oboji. Pred 30.000 so neandertalci izumrli, anatomski moderni človek pa je potem še 20.000 let živel kot lovec in nabiralec. Približno 10.000 let pred našim štetjem so ljudje postavili prve trajne naselbine.
Pääbo je z modernimi metodami analize DNK raziskoval neandertalce. Že kot podoktorski študent je razvijal metode, kako analizirati DNK ostankov neandertalcev, ki je kontaminiran z drugimi DNK (bakterije, ljudje itd.). Ena izmed obetavnih možnosti so bile analize DNK iz mitohondrijev, ki jih je precej več in kjer je DNK krajša ter stabilnejša. Ko mu je to uspelo, je dokazal, da so bili neandertalci resnično genetsko drugačni od modernega človeka. Kasneje se je v Leipzigu lotil še večjega izziva, in sicer je analiziral celotni genom neandertalske jedrne DNK. Leta 2010 je uspelo in odtlej vemo, da so imeli neandertalci in ljudje zadnjega skupnega prednika pred 800.000 leti. Izvedeli smo tudi, da je DNK Evropejcev in Azijcev bolj podoben neandertalskemu kakor npr. DNK Afričanov, kar pomeni, da so se ljudje in neandertalci v tisočletjih sobivanja parili.
Analize DNK so omogočale nove veje raziskav, ki so med drugim leta 2008 presenetile z odkritjem novega človečnjaka. V kosti iz jame Denisova v Sibiriji so izolirani DNK, ki je bil dovolj različen od neandertalskega, da je moral pripadati ločeni veji človečnjakov. Pääbo je odkril vrsto, poimenovano denisovans. Z njo si največ DNK delijo današnji prebivalci jugovzhodne Azije. Sklepi so jasni: ko se je moderni človek odpravil iz Afrike na osvajalski pohod po svetu, so na zahodu Evrazije živeli neandertalci, na vzhodu kontinenta pa denisovani. Homo sapiens je tisočletja sobival z obojimi, nato pa jih je nadomestil.
Geni iz izumrlih vrst človečnjakov so še danes pomembni. Neandertalski geni imajo vpliv na delovanje imunskega sistema, geni denisovanov omogočajo življenje na višjih nadmorskih višinah, če omenimo le dve funkciji. Z analizo DNK izumrlih vrst danes ukvarja povsem nova vrsta znanosti, ki jo je Pääbo soustanovil. Paleogenomika ni uporabna le za razumevanje preteklosti, temveč omogoča tudi izboljšave v sedanjosti.
