Zakaj je brazilska agencija za zdravila zavrnila rusko cepivo Sputnik proti covidu-19

Rusko cepivo Sputnik proti covidu-19, ki uporablja adenovirus kot vektor, torej podobno kot cepivi AstraZeneca in Jonhson&Johnson, je brazilska agencija za zdravila Anvisa zaradi več težav zavrnila (predstavitev). Čeprav je v Braziliji epidemija covida-19 v porastu in primanjkuje tako sanitetnega materiala kot zdravstvenega osebja, je Anvisa prepovedala uporabo ruskega cepiva, ker na podlagi predloženih informacij ni mogla potrditi varnosti, učinkovitosti in kakovosti cepiva. Odkrili so tudi več resnih pomanjkljivosti pri razvoju in v vseh fazah kliničnih testov. Adenovirus v cepivu je živ in sposoben razmnoževanja (le manjši delež!). Direktor agencija Alex Machado Campos je pojasnil, da lahko neučinkovito cepivo ustvari lažen občutek varnosti, kar bi oviralo boj proti epidemiji. V cepivih AstraZeneca in Johnson&Johnson ni živega adenovirusa.

To niso prve težave ruskega cepiva, saj so na Slovaškem po dobavi tega cepiva ugotovili, da dostavljene šarže niso enako cepivo, kot je bilo opisano v The Lancetu in v postopku pri Evropski agenciji za zdravila. Rusija je kasneje pozvala Slovaško k vrnitvi cepiva, češ da Slovaška krši pogodbene obveznosti in širi neresnice. Novice iz Brazilije pa so še bolj zaskrbljujoče, saj so resno pomanjkljivosti cepiva odkrili v vseh šaržah, za katere so dobili podatke. Adenovirus v cepivu naj bi bil živ, trdi Anvisa. Rusija navedbe zanika.

Vektorska cepiva uporabljajo adenoviruse, ki običajno povzročajo prehlade. Adenovirusov je cel kup, tako da AstraZeneca uporablja ChAdOx1 iz šimpanzov, Johnson&Johnson Ad26 in Sputnik Ad26 v prvem odmerku in Ad5 v drugem. V cepivu adenovirus ustrezno spremenijo, in sicer v njegov DNA vstavijo zaporedje za protein S iz SARS-CoV-2, proti kateremu želimo sprožiti imunski odziv. Tako spremenjen adenovirus bo prisilil naše celice, da izdelajo ta protein (torej en del virusa SARS-CoV-2), da bo imunski sistem razvil odgovor nanj. Hkrati pa imajo adenovirusi odstranjen ključni del genoma E1, zaradi česar se ne morejo razmnoževati v telesu. To pomeni, da virusi v cepivu okužijo celice, potem pa ko celica odmre, je njihovega cikla konec, ker se ne morejo namnožiti. S tem človeka ne okužimo z boleznijo adenovirusa (ne covida!), kar bi povzročil živi virus. Adenovirusne bolezni sicer običajno niso hujše - veliko ljudi je Ad5 bilo izpostavljenih že v vsakdanjem življenju - a predstavljajo nepotrebno tveganje.

Anvisa je v cepivu Sputnik odkrila adenoviruse, ki se lahko razmnožujejo. Težko je verjeti, da bi pri razvoju cepiva pozabili izbrisati proteina E1 in E3, ker je to osnova. A na celicah A549 so videli razbistritve (plaques), ki kažejo, da je virus sposoben razmnoževanja (saj je uspel pobiti sosednje celice). Gre za klasičen preizkus, kjer celice v kulturi okužijo z adenovirusom. Če je ta nesposoben razmnoževanja, bo vsak virusni delec okužil le po eno celico, ki bo odmrla, česar pa zaradi majhnosti celic ne vidimo s prostim očesom. Če se virus razmnožuje, bo vsaka celica izdelala veliko kopij virusa, ki bo okužil in pobil še sosednje, kar vidimo kot razbistritve v kulturi. Po trenutnih podatkih je v cepivu 1 ppb adenovirusov, ki se lahko razmnožujejo, kar kaže na težave s proizvodnjo.

Kako je možno, da ima Sputnik virus, ki se razmnožuje? Verjetno je, da se je zgodila težava pri proizvodnji, saj je virus dizajniran tako, da nima genov za E1 in E3. Virus, ki se ne more razmnoževati zaradi pobrisanega genoma za protein E1, se namreč goji v posebnih celicah, ki same izdelujejo E1. Tako rešijo problem kure in jajca, saj je treba virus, ki se ne more razmnoževati v človeških celicah, vendarle namnožiti za proizvodnjo cepiva. Po navadi z gojenje v celicah, ki same delajo E1, ni težav; lahko pa se zgodi, da virus v svoj genom spet vgradi gen za E1, ki ga privzame iz teh celic. To je znan problem, za katerega obstajajo kontrole (plaque assay), ki pri zagotavljanju kakovosti preverjajo, da so virusi še vedno nezmožni razmnoževanja, oziroma koliko je tega zmožnih. Za slednje so predpisane meje, ki jih je Sputnik sodeč po dokumentaciji, s katero razpolaga Anvisa, prekoračil. Druga potencialna težava, če adenovirus pridobi sposobnost replikacije, pa je še hujša - če pride do rekombinacije genskega materiala, ki vrne E1 v adenovirus, lahko pride tudi do izgube zapisa za protein S (ali kakšnih drugih mutacij), ki ga adenovirus ne potrebuje, a je celotna poanta cepiva. Ali se je to zgodilo, ne vemo. Brazilija torej ne trdi, da je cepivo polno živega virusa, temveč, da je proizvodni postopek premalo nadzorovan in da bi moralo biti živih adenovirusov 300-krat manj.

Cepiva z živimi virusi obstajajo in so lahko povsem učinkovita in varna. Toda ključna je transparentnost. Od vsega začetka mora biti jasno, da uporabljajo žive vektorje, s temi je treba izvesti tudi klinične študije in pridobiti ustrezne podatke. Pri cepivu Sputnik pa tega niso ne javno zapisali ne transparentno testirali. Ruski odziv na navedbe Anvise je v popolnem nasprotju z dobro prakso in znanostjo. Namesto, da bi zagotovili, da bodo preverili težave v proizvodnem postopku in jih v sodelovanju z regulatorji odpravili, so Anviso obtožili političnega delovanja in širjenja lažnih novic. V uradni izjavi je proizvajalec ponovil, da Anvisa politično blokira cepiva in da ne drži, da Anvisa ne bi imela ustreznih podatkov. Ostro zanikajo trditve, da je v cepivu virus, ki se lahko pomnožuje. Dodajajo, da je po podatkih madžarskih, mehiških in argentinskih oblasti Sputnik najučinkovitejše cepivo proti covidu-19. Madžarska je poleg Srbije edina evropska država, ki je dovolila uporabo tega cepiva.

EMA še vedno preučuje cepivo, njene ugotovitve pa z nestrpnostjo čakamo.