Nobelova nagrada za medicino 2023

V Stockholmu so danes razglasili prejemnika Nobelove nagrade za medicino, ki jo bodo svečano izročili na slovesnosti decembra. Nobelov odbor pri Karolinska Institutet je letos nagradil madžarsko biokemičarko Katalin Karikó in ameriškega biokemika Drewa Weissmana. Nagrado prejmeta za odkritja modifikacij nukleozidnih baz, ki so omogočila razvoj učinkovitih cepiv mRNA proti covidu-19. Odkritje je bilo ključno za hiter razvoj cepiv proti covidu-19, s čimer se je človeštvo na novo zdravstveno krizo odzvalo hitreje kot kdajkoli v zgodovini.

Večina cepiv proti virusnim povzročiteljem bolezni je bila pred covidom razvitih na tradicionalni način. To je vključevalo oslabljene ali inaktivirane viruse ali delce, za kar so v preteklosti že podeljevali Nobelove nagrade. Leta 1951 jo je prejel Max Theiler za razvoj cepiva proti rumeni mrzlici. Cepiva na osnovi deaktiviranih virusov, kakršno je na primer cepivo proti klopnemu meningoencefalitisu, terjajo poživitvene odmerke. Kasneje so začeli razvijati tudi cepiva, ki vsebujejo posamezne proteine. To je omogočila rekombinantne sinteze proteinov, kar je prineslo cepiva proti hepatitisu B leta 1986 in človeškemu papilomavirusu (HPV) leta 2006. V njiju je le del virusa, in sicer značilni protein oziroma podenota. Kasneje so razvili tudi cepiva, ki uporabljajo virusni vektor, ki vnese v telo antigene, proti katerim želimo sprožiti reakcijo imunskega sistema.

V vseh primerih potrebujemo celični proizvodni obrat, zato so raziskovalci iskali metode, s katerimi bi se izognili potratni proizvodnji iz celičnih linij. Osnovna zamisel je stara že 30 let, ko so začeli govoriti o cepivih DNA ali mRNA. Te bi bilo možno enostavno proizvesti, enostavno spremeniti in hitro preizkušati. Sprva se je razvoj usmeril na cepiva DNA, ki pa pri ljudeh niso bila uspešna. V ospredje so nato stopila cepiva mRNA. Ta vsebujejo genski zapis (v obliki mRNA) za proteine, ki jih potem človeške celice sintetizirajo. Če vnesena mRNA uspešno vstopi v celično citoplazmo, bo steklo prevajanje v proteine, hkrati pa se mRNA ne more integrirati v človeški genom. A dolgo je veljalo, da je mRNA premalo stabilna.

Težava mRNA je bilo njeno vnetno učinkovanje, saj je človeški imunski sistem sprožil odziv na vnos tuje mRNA. Katalin Karikó je v 90. letih prejšnjega stoletja na Univerzi v Pensilvaniji raziskovala vnos mRNA v celice, čeprav je bilo večinsko mnenje nenaklonjeno temu pristopu. Pri tem je sodeloval tudi Drew Weissman. Ugotovila sta, da dendritske celice prepoznajo in vitro prepisano mRNA kot tujo, medtem ko mRNA iz sesalskih celic takšnega odziva ne sproži. Vedela sta, da je RNA iz sesalskih celic pogosto modificirana (na baze adenin, gvanin, citozin, uracil ima pripete različne stranske skupine), medtem ko in vitro prepisana ni. Ugotovila sta, da če in vitro pripravita mRNA s pravilno modificiranimi bazami, ta ne sproži vnetnega odziva. Tak primer je uporaba psevdouridina namesto uridina. Poleg zmanjšanega vnetnega odziva je tudi prevajanje take mRNA v proteine bistveno učinkovitejše.

Leta 2010 so se farmacevtska podjetja začela zanimati za tehnologijo. Eden prvih poizkusov je bilo cepivo proti ziki in cepivo proti steklini. Ko je nato leta 2020 izbruhnil covid-19, je čas dozorel za proizvodnjo cepiv mRNA.

Zgodba o letošnji Nobelovi nagradi pa ima še kakšno podčrtno opombo. Katalin Karikó je dokaz, da znanstveni ustroj včasih dolgo ne prepozna perspektivnih smeri razvoja. Čeprav jo je mRNA zanimala že vse od doktorata, ki ga je pridobila na Univerzi v Szegedu leta 1982, financerji tega niso podprli. Na Univerzi v Pensilvaniji je imela Karikó dve možnosti: oditi ali sprejeti slabše delovno mesto. Odločila se je za slednje. Ko se je leta 1997 pridružil Weissman, sta raziskovala vpliv mRNA na dendritične celice. Ko sta leta 2005 objavila svoja odkritja v znamenitem članku, se je začela doba terapevtske mRNA. Nastala sta tudi Moderna in BioNTech. Znanstvena srenja še vedno ni prepoznala uporabnosti in Karikó je morala leta 2013 univerzo zapustiti - zaposlila se je v BioNTechu. Danes predava na Univerzah v Szegedu in Pensilvaniji.