Nobelova nagrada za medicino 2018

Začel se je oktober, ko na Švedskem razglasijo prejemnike letošnjih Nobelovih nagrad. Letošnjo nagrado za medicino ali fiziologijo bosta prejela ameriški imunolog James P. Allison in japonski imunolog Tasuku Honjo, ki sta odkrila terapijo zdravljenja raka z negativno imunoregulacijo. Allison se je rodil v Teksasu in doktoriral na univerzi v Austinu. Večji del svoje raziskovalne poti je opravil na Berkeleyu, povezan pa je bil tudi s številnimi drugimi inštituti. Honjo se je rodil v Kjotu, kjer je tudi doktoriral. Krajši čas je raziskoval v ZDA, večinoma pa na univerzah v Kjotu in Osaki. Allison in Honjo sta razvila nove metode za zdravljenje raka. Proti raku se namreč v zdravem telesu bori imunski sistem, ki prepoznava in uničuje rakaste celice, ki nenehno nastajajo zaradi vplivov okolja in naključnih mutacij. S spreminjanjem aktivnosti in delovanja imunskega sistema lahko zato zdravimo raka, ki se je bil razvil, ko telo ni pravočasno prepoznalo in odstranilo rakastih celic.

Problem zdravljenja raka je širina termina. Rak je poimenovanje skupine različnih bolezni, ki jim je sorodno nekontrolirano deljenje nenormalnih človeških celic, ki se širijo po telesu in ovirajo normalne funkcije. Raka se največkrat zdravi z izrezovanjem tkiva, obsevanjem in kemoterapijo. Obstaja še vrsta manj znanih načinov, denimo hormonalno zdravljenje raka prostate ali presaditev kostnega mozga pri levkemiji. Eden izmed obetavnih načinov je uporaba lastnega imunskega sistema, če ga uspemo aktivirati. Prvi poskusi so vključevali okužbe bolnikov z bakterijami, ki so spodbudile imunski odgovor, ki je mimogrede deloval tudi na raka. Čeprav je mehanizem primitiven, je bil delno učinkovit in je še danes ena izmed metod za zdravljenje raka na mehurju.

Imunski sistem mora prepoznavati telesu lastne celice od vsiljivcev, da selektivno počisti slednje. To funkcijo opravljajo celice T (vrsta belih krvničk), ki imajo receptorje za prepoznavanje tujkov, na katere se vežejo in s tem sprožijo imunski odziv. V njem sodeluje še cela vrsta drugih celic, med katerimi imajo nekatere inhibitorno funkcijo, druge pa odziv ojačajo. Imunski sistem je natančno reguliran z razmerjem med koncentracijami teh celic.

Allison je v 90. letih študiral celični protein CTLA-4. Njegova funkcij je inhibicija imunskega sistema. Zaradi tega so ga znanstveniki sprva raziskovali kot zanimivo tarčo za zdravljenje avtoimunih bolezni, kjer je glavni problem preveč aktiven imunski sistem. Allison pa je razmišljal v drugo smer. Če bi imunski sistem še dodatno aktiviral, tako da bi blokiral CTLA-4, bi mogoče imunski sistem začel uničevati rakave celice, ki jih je spregledal. V letih 1994 in 1995 so Allison in sodelavci na miših pokazali, da uporaba antiteles za blokado CTLA-4 okrepi protitumorno delovanje in jih pozdravi. V nadaljnjih raziskavah so pokazali, da je tovrstna terapija mogoča tudi pri ljudeh. Leta 2010 je klinična študija na bolnikih z malignim melanomom (kožni rok) pokazala zelo pozitivne rezultate.

Honjo pa je raziskoval protein PD-1, ki se izraža na površini celic T. Rezultati v 90. letih so pokazali, da PD-1 prav tako kakor CTLA-4 okrepi odziv imunskega sistema, čeprav je način delovanja drugačen. Testi na živalih so pokazali, da je z blokado PD-1 tudi možno okrepiti imunski odziv in napadati rak. Klinične študije v letu 2012 so pokazale, da je blokada PD-1 učinkovita pri zdravljenju različnih vrst raka. Rezultati so bili izjemno pozitivni, saj so bili nekateri ljudje ozdravljeni, pri drugih pa je bolezen nazadovala.

Čeprav blokada CTLA-4 in PD-1 omogoča borbo proti raku, gre v obeh primerih za agresivno terapijo, ki ima mnoge hude stranske učinke, ki lahko v določenih primerih celo skrajšajo življenje. Pogosto se pojavijo avtoimune bolezni, ki pa jih lahko nadzorujejo. Nadaljnje raziskave se osredotočajo na natančno razumevanje mehanizma delovanja blokade teh proteinov, izboljševanje terapij in zmanjševanja stranskih učinkov. Terapija proti PD-1 je trenutno bolj učinkovita, in ima dokazane učinke pri raku na pljučih, ledvicah, pri limfomu in melanomu. V številnih primerih se uporablja tudi kombinirana terapija.