Zakaj je FDA odobrila zdravilo proti Alzheimerjevi bolezni in zakaj odstopajo člani panela

V začetku tedna je ameriška Uprava za hrano in zdravila (FDA) odobrila uporabo zdravila aducanumab, ki se uporablja za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni. Gre za prvo na novo potrjeno zdravilo za to bolezen po letu 2003 in prvo zdravilo, ki odpravlja vzrok za nastanek bolezni, zato je odločitev požela veliko pozornosti. A ob tem se je tudi zapletlo, saj klinične študije ne morejo enoznačno potrditi učinkovitosti zdravila. Ker je FDA povozil mnenje strokovne komisije, ki je odobritev zdravila odsvetovala, so protestno odstopili trije člani enajstčlanskega odbora.

Zdravilo, ki se trži pod imenom Aduhelm in za katerega mesečno jemanje stane 56.000 dolarjev, predstavljajo monoklonska protitelesa proti β-amiloidnim skupkom. Gre za kratke peptide, ki so sestavljeni iz okrog 40 aminokislin, in izvirajo iz prekurzorskega proteina, od katerega se odcepijo. Pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo se ti skupki, ki predstavljajo napačno zvite peptide, kopičijo v možganih in ovirajo njihovo delovanje. Monoklonska protitelesa, ki sestavljajo aducanumab, vežejo te proteinske skupke (ne pa tudi monomerov) in jih odstranjujejo, kar bi moralo pomagati pri zdravljenju bolezni.

A razvoj zdravila že od začetka spremljajo težave. Zdravilo razvijata podjetji Biogen in Eisai. Učinkovitost zdravila so preverjali v dveh velikih kliničnih študijah, v katerih je sodelovalo 3000 ljudi iz 20 držav, ki so imeli Alzheimerjevo bolezen v zgodnji fazi. Leta 2019 so študiji ustavili, ker preliminarni podatki niso dokazovali učinkovitosti. Kasneje istega leta so si premislili in študiji vendarle nadaljevali. Na koncu ena študija ni pokazala nobenih koristnih učinkov zdravila, druga pa 22-odstotno zmanjšanje pešanja kognitivnih funkcij. Že ob prvi prekinitvi testiranja in ponovnem nadaljevanju so se oglasili številni raziskovalci, ki so bili skeptični, saj zdravilo ni izkazovalo pozitivnega razmerja med morebitnimi tveganji in koristjo.

Novembra lani je neodvisni posvetovalni odbor pri FDA ocenil, da podatki iz kliničnih študij ne dokazuje učinkovitosti zdravila. Izmed 11 članov jih je 10 glasovalo, da dokazi o učinkovitosti niso prepričljivi, eden pa jih je ocenil kot negotove. A zgodba Aduhelma se tam ni končala, temveč je FDA ta teden zdravilo odobril. Priznali so, da obstajajo določene negotovosti o koristi. Glavni problem je, da so se pri oceni učinkovitosti zanašali na vpliv na nadomestni kazalnik (surrogate endpoint). Opazovali so, ali je zdravilo učinkovito pri odstranjevanju β-amiloidnih agregatov, pri čemer je učinkovito, namesto da bi spremljali vpliv na simptome Alzheimerjeve bolezni. Patrizia Cavazzoni, ki vodi Center za oceno zdravil in raziskave pri FDA, je dejala, da je utemeljeno pričakovati, da odstranjevanje teh agregatov prinese klinično korist pri zdravljenju bolezni.

Eden izmed članov odbora, ki je zdravilo zavrnil, Aaron Kesselheim, profesor na Harvardu, je protestno odstopil in odobritev označil kot verjetno najslabšo odločitev o odobritvi zdravila v ameriški zgodovini. David Knopman z ugledne Mayo Clinic in Joel Perlmutter z Washington University v St. Louisu sta bila odstopila že prej.

Medtem ko so klinične študije aducanumaba potekale na ljudeh z zgodnjim stadijem Alzheimerjeve bolezni, pa bo sedaj po širši uporabi zdravila možno dobiti več podatkov, kako vpliva na ljudi z napredovano obliko bolezni in kako se obnese kot preventiva pri ljudeh, ki nimajo simptomov, imajo pa amiloidne skupke. FDA je namreč zdravilo odobrila za širšo skupino ljudi, ko so to pričakovali. EMA aducanumaba še ni potrdila.

Zdravilo je bilo odobreno hitrem postopku (accelerated pathway), ki je namenjen zdravilom, ki so verjetno učinkovita in se uporabljajo za zdravljenje posebej problematičnih bolezni, proti katerim ni zdravil (unmet medical need). Sedaj ima proizvajalec devet let časa, da nadaljuje zbiranje podatkov in jih do leta 2030 preda v ponovno oceno, ko se bo odločalo, ali zdravilo dobi redno registracijo. V vmesnem času pa je pričakovati tudi obilico raziskav o vplivu β-amiloidnih agregatov na Alzheimerjevo bolezen. Biogen in Eisai razvijata tudi monoklonska protitelesa (lecanemab), ki vežejo topne β-amiloidne agregate.