Nobelova nagrada za medicino 2020

Začel se je Nobelov teden, ko na Švedskem razglasijo prejemnike Nobelovih nagrad. Tradicionalno je prva na vrsti nagrada za medicino ali fiziologijo, katere prejemniki bodo letos ameriški raziskovalec in zdravnik Harvey J. Alter, britanski virolog Michael Houghton in ameriški virolog Charles M. Rice. Nagrajeni so za odkritje virusa hepatitisa C, ki predstavlja eno največjih zgodb o uspehu znanosti in medicine. Virusno obolenje jeter, ki je bilo še pred štirimi desetletji velika uganka, je danes možno enostavno diagnosticirati in zdraviti, s čimer se je stotinam milijonov ljudi izboljšava kakovost življenja.

Hepatitis je iz grščine prevzet izraz, ki etimološko označuje vnetje jeter. Prvi primer je že v 4. stoletju pred našim štetjem opisal grški zdravnik Hipokrat, rekoč da gre za epidemično zlatenico, ki nastane, ko se žolč napolni s krvjo in sluzjo, poči ter spremeni bolnika v besneža, ki govori nesmisle in laja kakor pes. Danes vemo o hepatitisu neprimerno več, predvsem da je razlogov za bolezen jeter več. Povzročajo jih lahko prehrambeni, avtoimuni, genski, toksični, virusni ali bakterijski dejavniki. Infekcijski hepatitis povzroča pet tipov virusov in je najpogostejša vrsta hepatitisa.

Že leta 1947 so infekcijski hepatitis ločili v dve kategoriji, neizvirno poimenovani hepatitis A in hepatitis B. Danes jih poznamo pet: hepatitis A, B, C, D in E. Hepatitis A in E povzročata RNK virusa iz družin Picornaviridae oziroma Hepeviridae. Prenašata se z okuženimi živili ali vodo, imata kratko inkubacijsko dobo, izbruhneta kot akutna okužba in po ozdravitvi pustita trajno imunost. Drugače pa se obnašajo ostali trije virusi Hepadna (hepatitis B), Deltaviridae (D) oziroma Flaviviridae (C). Prva sta DNK virusa, slednji je RNK virus. Ti se prenašajo s stikom z okuženo krvjo ali drugimi telesnimi tekočinami in imajo zelo dolgo inkubacijsko dobo. Po podatkih iz leta 2015 ima 257 milijonov ljudi kronični hepatitis B, 72 milijonov pa kronični hepatitis C. Povzročila sta 1,34 milijona smrtnih primerov, kar je več kot AIDS in primerljivo s tuberkulozo.

Baruch Blumberg je v 60. letih opazil, da med serumom krvi bolnika s hemofilijo, ki je prejel že več transfuzij, in serumom krvi Aborigina pride do nenavadne reakcije, kakor da bi bili krvi neskladni. Sprva je menil, da je odkril nov antigen (poleg obstoječih A in B). A leta 1967 je po (ne)srečnem naključju zaradi zlatenice pomislil, da je novi antigen v resnici povezan z virusnim hepatitisom. Izkazalo se je, da je imel prav, saj je bil antigen del virusa. Sledil je hiter razvoj imunoloških testov in na koncu tudi cepiva proti hepatitisu B. Za svoje odkritje je leta 1967 prejel Nobelovo nagrado, a skrbi še ni bilo konec. Nekateri bolniki so s transfuzijo krvi še vedno dobili kronični hepatitis. Čeprav so kri testirali na protitelesa proti hepatitisu B, se je število primerov kroničnega hepatitisa zmanjšalo le za 20 odstotkov. Nekaj je bilo močno narobe.

Harvey J. Alter, ki je nekaj časa delal z Blumbergom, kasneje pa na zavodu za transfuzijo, je raziskoval, kaj je krivo za ostalih 80 odstotkov primerov kroničnega hepatitisa. Novi virus je imel krajšo inkubacijsko dobo od B in milejše simptome, primeri obeh bolezni v istem bolniku pa so kazali, da gre očitno za dva različna virusa. Teorijo, da gre za bizarne komplikacije hepatitisa A, so kmalu izključili, saj so ta virus izolirali in gojili iz drugih vzorcev. Minevala so leta, bolezen pa se je imenovala NANBH (ne-A, ne-B hepatitis). Ker niso poznali virusa, niso mogli razviti niti testa, zato so bile transfuzije krvi tvegane. Konec 70. let je Alter pokazal, da serum bolnikov z NANBH okuži tudi šimpanze. Analize so pokazale, da virus meri 30-60 nm in vsebuje v glavnem lipide. Deset let so bili virusu na sledi, a ga niso mogli karakterizirati.

Michael Houghton pa je prvi uspel identificirati povzročitelja. Uporabil je predhodno nepreizkušeno metodo, ki je do danes postala standard. Iz plazme šimpanzov, ki so imeli NANBH, je izoliral RNK in ustvaril knjižnice cDNA ter jih vnesel v bakterijske celice. Bakterije so izrazile proteine, ki jih je kodirala vnesena DNK. Preverili so milijon kolonij in ena sama se je posrečila, saj je vsebovala genski material, ki ni pripadal ljudem ali šimpanzom, temveč virusu. Približno 10.000 nukleotidov dolgo RNK zaporedje je bilo podobno že znanim RNK virusom. Proteini so se lahko prevajali neposredno iz RNK, torej je šlo za virus s pozitivno usmerjeno enoverižno RNK. Virus iz družine Flaviridae so poimenovali virus hepatitisa C (HCV). Od tod do razvoja metode za zaznavanje protiteles za HCV (immunoassay) je bil le korak. Da je HCV res odgovoren za hepatitis C, je pokazal Charles M. Rice. Izoliral je virusno RNK in pokazal, da vbrizganje virusa v zdrava jetra šimpanzov povzroči bolezen.

Sledilo je iskanje protivirusnih zdravil, za kar so najprej potrebovali klone virusa, ki so se v okuženih celicah hitro pomnoževali. Drugi problem so bile celične linije. Ker lahko virus okuži le ljudi in šimpanze, so uporabili miške, ki so imele nasajene človeške hepatocite (jetrne celice). Medtem ko klasična zdravila, kot je ribavirin in interferon, niso delovala, so konec 90. let beceprevir, teleprevir in simeprevir, ki inhibirajo proteazo NS3/NS4A (eden izmed ključnih encimov za virus). Še večji uspeh pa je predstavljajo odkritje sofosbuvira in ledipasvira, ki inhibirata virusno polimerazo NS5B oziroma protein NS5A.

Danes lahko hepatitis C dobro obvladujemo. V manj kot pol stoletja smo za novo bolezen razvili teste, identificirali povzročitelja, jo odstranili iz cirkulacije krvi za transfuzijo ter razvili zdravila, ki posledice v večini primerov v celoti odstranijo. Hepatitis C je s protivirusnimi zdravili večinoma ozdravljiva bolezen, posledice na jetrih pa se odpravijo, dokler je diagnoza pravočasna. Protivirusna terapija deluje na več kot 95 odstotkih bolnikov. Do izkoreninjenja bolezni nas ne ločijo medicinski, temveč finančni in organizacijski izzivi: množično diagnosticiranje (le 20 odstotkov bolnikov ve za svojo bolezen) in cenejša zdravila.